Tindakan selanjutnya untuk messenger RNA bisa lebih besar daripada vaksin covid

Pada tanggal 23 Desember, sebagai bagian dari dorongan publisitas untuk mendorong orang mendapatkan vaksinasi COVID-19, Universitas Pennsylvania merilis rekaman dua peneliti yang mengembangkan sains di balik suntikan, Katalin Karikó dan Drew Weissman, mendapatkan suntikan mereka. Vaksin, ramuan es dari bola lemak dan instruksi genetik , menggunakan teknologi yang sebelumnya belum terbukti berdasarkan RNA pembawa pesan dan telah dibuat dan diuji dalam waktu kurang dari satu tahun, berkat penemuan pasangan yang dibuat mulai 20 tahun sebelumnya. Dalam klip promosi bisu, tidak ada yang berbicara atau tersenyum saat perawat memasukkan hipodermik ke lengan mereka. Saya kemudian bertanya kepada Weissman, yang telah menjadi dokter dan ilmuwan yang bekerja sejak tahun 1987, apa yang dia pikirkan saat itu. “Saya selalu ingin mengembangkan sesuatu yang membantu orang,” katanya kepada saya. "Ketika mereka memasukkan jarum itu ke lenganku, aku berkata, 'Sepertinya aku akhirnya berhasil.'" Infeksi ini telah membunuh lebih dari 2 juta orang di seluruh dunia, termasuk beberapa teman masa kecil Weissman. Sejauh ini, kampanye vaksin AS sepenuhnya mengandalkan suntikan yang dikembangkan oleh Moderna Therapeutics dari Cambridge, Massachusetts, dan BioNTech di Mainz, Jerman, bekerja sama dengan Pfizer. Keduanya menggunakan penemuan Weissman. (Lab Weissman mendapatkan dana dari BioNTech, dan Karikó sekarang bekerja di perusahaan tersebut.) Tidak seperti vaksin tradisional, yang menggunakan virus hidup, yang mati, atau serpihan kulit yang diselubungi virus untuk melatih sistem kekebalan tubuh, suntikan baru menggunakan messenger RNA — molekul perantara berumur pendek yang, di dalam sel kita, menyampaikan salinan gen ke tempat mereka dapat memandu pembuatan protein. Pesan yang ditambahkan vaksin mRNA ke sel manusia dipinjam dari virus corona itu sendiri — instruksi untuk protein mirip mahkota, yang disebut lonjakan, yang digunakannya untuk memasuki sel. Protein ini sendiri tidak dapat membuat seseorang sakit; sebaliknya, hal itu mendorong respons kekebalan yang kuat yang, dalam penelitian besar yang disimpulkan pada bulan Desember, mencegah sekitar 95% kasus Covid-19.

Pekerjaan Drew Weissman dengan messenger RNA menghasilkan vaksin covid-19 yang sukses.

JUSTIN JAMES MUIR

Selain berpotensi mengakhiri pandemi, terobosan vaksin menunjukkan bagaimana messenger RNA dapat menawarkan pendekatan baru untuk membuat obat. Dalam waktu dekat, para peneliti percaya, suntikan yang memberikan instruksi sementara ke dalam sel dapat menghasilkan vaksin melawan herpes dan malaria, vaksin flu yang lebih baik, dan, jika kuman covid-19 terus bermutasi, vaksinasi virus corona juga diperbarui. Tetapi para peneliti juga melihat masa depan jauh di luar vaksin. Mereka pikir teknologi itu akan memungkinkan perbaikan gen yang murah untuk kanker, penyakit sel sabit, dan bahkan mungkin HIV. Bagi Weissman, keberhasilan vaksin covid bukanlah kejutan, tetapi validasi yang disambut baik atas pekerjaan hidupnya. “Kami telah mengerjakan ini selama lebih dari 20 tahun,” katanya. “Kami selalu tahu RNA akan menjadi alat terapeutik yang signifikan.”

Waktu yang tepat

Meskipun penelitian selama dua dekade tersebut, messenger RNA belum pernah digunakan dalam obat yang dipasarkan sebelumnya tahun lalu. Kemudian, pada Desember 2019, muncul laporan pertama dari Wuhan, China, tentang pneumonia yang dapat menular dan kemungkinan besar sejenis virus kelelawar. Sensor pemerintah China pada awalnya berusaha menutupi wabah tersebut, tetapi pada 10 Januari 2020, seorang ilmuwan Shanghai memposting kode genetik kuman secara online melalui kontak di Australia. Virus itu sudah menyebar dengan cepat, melompat ke pesawat dan bermunculan di Hong Kong dan Thailand. Tetapi informasi genetik bergerak lebih cepat. Dokumen tersebut tiba di Mainz di kantor pusat BioNTech, dan di Cambridge di Moderna, tempat beberapa peneliti mendapatkan pembacaan dalam bentuk file Microsoft Word. Ilmuwan di Moderna, bioteknologi yang mengkhususkan diri pada messenger RNA, mampu merancang vaksin di atas kertas dalam 48 jam, 11 hari bahkan sebelum AS mencatat kasus pertama. Dalam enam minggu, Moderna telah menyiapkan dosis dingin untuk diuji pada hewan. Tidak seperti kebanyakan obat bioteknologi, RNA tidak dibuat dalam fermentor atau sel hidup — RNA diproduksi di dalam kantong plastik yang berisi bahan kimia dan enzim. Karena tidak pernah ada obat RNA kurir di pasaran sebelumnya, tidak ada pabrik untuk disita dan tidak ada rantai pasokan untuk digunakan. Ketika saya berbicara dengan CEO Moderna Stéphane Bancel i pada bulan Desember, tepat sebelum Badan Pengawas Obat dan Makanan AS mengesahkan vaksin perusahaannya, dia merasa yakin tentang pengambilan gambar, tetapi khawatir tentang pengambilan gambar yang cukup. Moderna telah berjanji untuk membuat hingga satu miliar dosis selama 2021. Bayangkan, katanya, bahwa Henry Ford meluncurkan Model T pertama dari jalur produksi, hanya untuk diberitahu bahwa dunia membutuhkan satu miliar dari mereka. Bancel menyebut cara covid-19 tiba tepat ketika teknologi messenger RNA telah siap sebagai "penyimpangan sejarah". Dengan kata lain, kami beruntung.

Bioreaktor manusia

Upaya pertama untuk menggunakan RNA utusan sintetis untuk membuat hewan menghasilkan protein adalah pada tahun 1990. Ini berhasil tetapi masalah besar segera muncul. Suntikan itu membuat tikus sakit. “Bulu mereka kusut. Mereka menurunkan berat badan, berhenti berlarian, ”kata Weissman. Beri mereka dosis besar, dan mereka akan mati dalam beberapa jam. "Kami segera menyadari bahwa messenger RNA tidak dapat digunakan," katanya. Pelakunya adalah peradangan. Selama beberapa miliar tahun, bakteri, tumbuhan, dan mamalia semuanya berevolusi untuk mengenali materi genetik dari virus dan bereaksi terhadapnya. Langkah Weissman dan Karikó selanjutnya, yang "membutuhkan waktu bertahun-tahun," katanya, adalah mengidentifikasi bagaimana sel mengenali RNA asing. Seperti yang mereka temukan, sel dikemas dengan molekul penginderaan yang membedakan RNA Anda dari RNA virus. Jika molekul-molekul ini melihat gen virus, mereka meluncurkan badai molekul kekebalan yang disebut sitokin yang menahan virus sementara tubuh Anda belajar mengatasinya. “Dibutuhkan seminggu untuk membuat respons antibodi; yang membuat Anda tetap hidup selama tujuh hari itu adalah sensor-sensor ini, ”kata Weissman. Tetapi banjir sitokin yang terlalu kuat dapat membunuh Anda. Momen eureka adalah ketika kedua ilmuwan memutuskan bahwa mereka dapat menghindari reaksi kekebalan dengan menggunakan blok bangunan yang dimodifikasi secara kimia untuk membuat RNA. Berhasil. Segera setelah itu, di Cambridge, sekelompok pengusaha mulai mendirikan Moderna Therapeutics untuk mengembangkan wawasan Weissman. Vaksin bukanlah fokus mereka. Pada pendirian perusahaan pada tahun 2010, para pemimpinnya membayangkan mereka mungkin dapat menggunakan RNA untuk menggantikan protein yang disuntikkan yang membentuk sebagian besar farmakope biotek, yang pada dasarnya memproduksi obat di dalam sel pasien sendiri dari cetak biru RNA. Kami bertanya, bisakah kami mengubah manusia menjadi bioreaktor? kata Noubar Afeyan, salah satu pendiri dan ketua perusahaan serta kepala Flagship Pioneering, sebuah firma yang memulai perusahaan bioteknologi. Jika demikian, perusahaan dapat dengan mudah menyebutkan 20, 30, atau bahkan 40 obat yang layak untuk diganti. Tapi Moderna berjuang dengan cara memasukkan messenger RNA ke sel yang tepat di tubuh, dan tanpa terlalu banyak efek samping. Para ilmuwannya juga mempelajari bahwa pemberian dosis berulang, yang diperlukan untuk menggantikan blockbuster bioteknologi seperti faktor pembekuan yang diberikan setiap bulan, akan menjadi masalah. “Kami akan menemukannya berhasil sekali, lalu yang kedua lebih sedikit, dan kemudian yang ketiga bahkan lebih rendah,” kata Afeyan. "Itu adalah masalah dan masih." Moderna berputar. Jenis obat apa yang bisa Anda berikan sekali dan masih berdampak besar? Jawabannya akhirnya menjadi jelas: vaksin. Dengan vaksin, pasokan awal protein akan cukup untuk melatih sistem kekebalan dengan cara yang bisa bertahan bertahun-tahun, atau seumur hidup. Pertanyaan besar kedua adalah bagaimana mengemas molekul RNA yang halus, yang hanya bertahan beberapa menit jika terpapar. Weissman mengatakan dia mencoba 40 pembawa berbeda, termasuk tetesan air, gula, dan protein dari sperma salmon. Rasanya seperti Edison sedang mencari filamen yang tepat untuk membuat lampu listrik. “Hampir semua yang diterbitkan orang, kami coba,” katanya. Yang paling menjanjikan adalah partikel nano yang terbuat dari campuran lemak. Tapi ini adalah penemuan komersial rahasia dan masih menjadi dasar sengketa paten. Weissman tidak mendapatkannya sampai 2014, setelah setengah dekade mencoba. Ketika akhirnya dia melakukannya, dia menyukai apa yang dia lihat. “Mereka lebih baik dari apapun yang pernah kami coba,” katanya. “Itu memiliki apa yang Anda inginkan dalam obat. Potensi tinggi, tidak ada efek samping. ” Pada 2017, lab Weissman telah menunjukkan cara memvaksinasi tikus dan monyet terhadap virus Zika menggunakan messenger RNA, sebuah upaya yang segera mendapatkan pendanaan. dari BioNTech. Moderna adalah leher dan leher. Ini dengan cepat menerbitkan hasil tes manusia awal dari vaksin influenza mRNA baru dan akan memulai serangkaian besar studi klinis yang melibatkan penyakit termasuk Zika. Beralih ke vaksin memang memiliki kelemahan bagi Moderna. Andrew Lo, seorang profesor di MIT's Laboratory for Financial Engineering, mengatakan bahwa kebanyakan vaksin merugi . Alasannya adalah bahwa banyak bidikan dijual dengan "sebagian kecil dari nilai ekonominya". Pemerintah akan membayar $ 100.000 untuk obat kanker yang menambah satu bulan untuk hidup seseorang tetapi hanya ingin membayar $ 5 untuk vaksin yang dapat melindungi dari penyakit menular untuk selamanya. Lo menghitung bahwa program vaksin untuk ancaman yang muncul seperti Zika atau Ebola, di mana wabah datang dan pergi, akan memberikan pengembalian rata-rata -66%. “Model ekonomi vaksin rusak,” katanya. Di sisi lain, vaksin lebih mudah diprediksi. Ketika tim Lo menganalisis ribuan uji klinis, mereka menemukan bahwa program vaksin sering kali berhasil. Sekitar 40% kandidat vaksin dalam uji kemanjuran, yang disebut uji klinis fase 2, terbukti berhasil, 10 kali lipat dari obat kanker. Menambah peluang keberhasilan vaksin mRNA adalah keberuntungan. Disuntikkan ke lengan, nanopartikel yang menahan instruksi penting itu tampak seperti rumah di sel dendritik, jenis sel yang tepat yang tugasnya melatih sistem kekebalan untuk mengenali virus. Terlebih lagi, sesuatu tentang partikel membuat sistem kekebalan waspada. Itu tidak direncanakan, tetapi mereka bekerja sebagai bahan pembantu vaksin. "Kami tidak bisa mempercayai efeknya," kata Weissman. Vaksin menawarkan kepada CEO Moderna, Bancel, kesempatan untuk mengembangkan jajaran produk baru. Karena setiap vaksin akan menggunakan pembawa nanopartikel yang sama, mereka dapat dengan cepat diprogram ulang, seolah-olah itu adalah perangkat lunak. (Moderna bahkan telah membuat merek dagang dengan nama “mRNA OS,” untuk sistem operasi.) “Cara kami membuat mRNA untuk satu vaksin persis sama dengan yang lain,” katanya. “Karena mRNA adalah molekul informasi, perbedaan antara vaksin covid kami, vaksin Zika, dan vaksin flu hanyalah urutan nukleotida.”

95% efektif

Kembali pada Maret 2020, ketika program vaksin sedang berjalan, para skeptis mengatakan messenger RNA masih merupakan teknologi yang belum terbukti. Bahkan majalah ini mengatakan vaksin akan memakan waktu minimal 18 bulan , sebuah proyeksi yang dibuktikan dengan sembilan penuh. bulan. “Kadang-kadang butuh waktu lama hanya karena orang berpikir demikian,” kata Afeyan. “Itu membebani Anda sebagai tim ilmiah. Orang-orang berkata, 'Jangan lebih cepat!' ”Bidikan dari Moderna dan BioNTech terbukti efektif pada bulan Desember dan disahkan bulan itu di AS. Tetapi kecepatan rekor bukan hanya karena teknologi baru. Alasan lain adalah prevalensi infeksi . Karena begitu banyak orang yang terjangkit COVID-19, penelitian tersebut dapat mengumpulkan bukti dengan cepat. Apakah messenger RNA benar-benar vaksin yang lebih baik? Jawabannya sepertinya ya. Ada beberapa efek samping, tetapi kedua suntikan itu sekitar 95% efektif (yaitu, menghentikan 95 dari 100 kasus), rekor yang sejauh ini tidak tertandingi oleh vaksin covid-19 lainnya dan jauh lebih baik daripada kinerja vaksin flu. Suntikan lain, dibuat oleh AstraZeneca menggunakan virus flu yang direkayasa, sekitar 75% efektif. Sebuah suntikan yang dikembangkan di China menggunakan kuman covid-19 yang dinonaktifkan hanya melindungi separuh orang yang tertular, meskipun itu menghentikan penyakit parah. “Ini dapat mengubah cara kami membuat vaksin mulai saat ini,” kata Ron Renaud, CEO Translate Bio, sebuah perusahaan yang bekerja dengan teknologi tersebut. Potensi suntikan, dan kemudahan memprogram ulang, berarti para peneliti sudah bersiap untuk menangani HIV, herpes, virus pernapasan bayi, dan malaria — semua penyakit yang belum ada vaksinnya yang berhasil. Juga ada di papan gambar: vaksin flu "universal" dan apa yang Weissman sebut sebagai suntikan "pan-coronavirus" yang dapat menawarkan perlindungan dasar terhadap ribuan patogen dalam kategori itu, yang tidak hanya menyebabkan Covid-19 tetapi, sebelumnya, ke infeksi SARS dan mungkin pandemi lain sepanjang sejarah. “Anda harus berasumsi bahwa kami akan mendapatkan lebih banyak,” kata Weissman. “Jadi, alih-alih mematikan dunia selama setahun saat Anda membuat vaksin baru, kami akan memiliki vaksin yang siap digunakan.”

Fasilitas F dari perusahaan biofarmasi Lonza di Swiss dan New Hampshire , yang membantu pembuatan vaksin Moderna.

Musim semi lalu, Bancel mulai mengajukan petisi kepada pemerintah untuk membayar pusat manufaktur yang luas untuk membuat RNA messenger. Dia membayangkan pabrik besar yang "dapat digunakan perusahaan di masa damai" tetapi itu dapat dengan cepat diorientasikan kembali untuk menghasilkan tembakan selama pandemi berikutnya. Itu akan menjadi jaminan, katanya, terhadap skenario mimpi buruk dari kuman yang menyebar secepat covid tetapi memiliki tingkat kematian 50% akibat Ebola. Jika "pemerintah menghabiskan miliaran untuk senjata nuklir yang mereka harap tidak akan pernah mereka gunakan," bantah Bancel pada bulan April, maka "kita harus melengkapi diri kita sendiri sehingga ini tidak akan pernah terjadi lagi." Belakangan bulan itu, sebagai bagian dari Operation Warp Speed, upaya AS untuk memproduksi vaksin, Moderna secara efektif terpilih sebagai juara nasional untuk membangun pusat-pusat tersebut. Pemerintah menyerahkan hampir $ 500 juta untuk mengembangkan vaksinnya dan memperluas manufaktur.

Selain vaksin

Setelah vaksin covid, beberapa peneliti berharap Moderna dan BioNTech kembali ke rencana semula untuk teknologi, seperti mengobati penyakit yang lebih konvensional seperti serangan jantung, kanker , atau penyakit bawaan langka. Tapi tidak ada jaminan sukses di arena itu. “Meskipun pada prinsipnya ada banyak aplikasi terapeutik potensial untuk mRNA sintetis, dalam praktiknya, masalah pengiriman mRNA dalam jumlah yang cukup ke tempat yang tepat di tubuh akan menjadi tantangan yang sangat besar dan mungkin tidak dapat diatasi dalam banyak kasus,” kata Luigi Warren, seorang pengusaha bioteknologi yang penelitiannya sebagai postdoc membentuk inti dari Moderna. Namun, ada satu aplikasi selain vaksin, di mana paparan singkat terhadap messenger RNA dapat berdampak selama bertahun-tahun, atau bahkan seumur hidup. Pada akhir 2019, sebelum Covid-19, Institut Kesehatan Nasional AS dan Yayasan Bill and Melinda Gates mengumumkan mereka akan menghabiskan $ 200 juta mengembangkan terapi gen yang terjangkau untuk digunakan di sub-Sahara Afrika. Sasaran teratas: HIV dan penyakit sel sabit, yang tersebar luas di sana. Gates dan NIH tidak mengatakan bagaimana mereka akan membuat perawatan mutakhir seperti itu murah dan mudah digunakan, tetapi Weissman mengatakan kepada saya bahwa rencananya mungkin bergantung pada penggunaan messenger RNA untuk menambahkan instruksi untuk alat pengeditan gen seperti CRISPR ke tubuh seseorang. , membuat perubahan permanen pada genom. Pikirkan kampanye vaksinasi massal, kata Weissman, kecuali dengan pengeditan gen untuk memperbaiki penyakit yang diturunkan. Saat ini, terapi gen itu rumit dan mahal. Sejak 2017, beberapa jenis telah disetujui di AS dan Eropa. Pertama, pengobatan untuk kebutaan, di mana virus membawa gen baru ke retina, harganya $ 425.000 per mata . Sebuah startup bernama Intellia Therapeutics sedang menguji pengobatan yang mengemas CRISPR menjadi RNA dan kemudian menjadi nanopartikel, yang diharapkan dapat menyembuhkan penyakit hati bawaan yang menyakitkan. Tujuannya adalah untuk membuat gunting gen muncul di sel seseorang, memotong gen yang bermasalah, dan kemudian memudar. Perusahaan menguji coba obat tersebut pada pasien untuk pertama kalinya pada tahun 2020. Bukan kebetulan bahwa Intellia sedang mengobati penyakit hati. Ketika menetes ke aliran darah melalui infus, nanopartikel lipid cenderung berakhir di hati — organ pembersih rumah tubuh. "Jika Anda ingin mengobati penyakit hati, bagus — ada hal lain, Anda punya masalah," kata Weissman. Tapi Weissman mengatakan dia menemukan cara untuk menargetkan nanopartikel sehingga mereka berakhir di dalam sumsum tulang, yang secara konstan memproduksi semua sel darah merah dan sel kekebalan. Itu akan menjadi trik yang sangat berharga — begitu berharga sehingga Weissman tidak mau memberi tahu saya bagaimana dia melakukannya. Itu rahasia, katanya, "sampai kami mendapatkan paten yang diajukan." Ia bermaksud menggunakan teknik ini untuk mencoba menyembuhkan penyakit sel sabit dengan mengirimkan instruksi baru ke dalam sel-sel pabrik darah tubuh. Dia juga bekerja dengan para peneliti yang siap menguji pada monyet apakah sel kekebalan yang disebut sel T dapat direkayasa untuk melakukan misi mencari dan menghancurkan setelah HIV dan menyembuhkan infeksi itu, untuk selamanya. Artinya semua ini adalah bahwa partikel lemak dari messenger RNA dapat menjadi cara untuk mengedit genom dalam skala besar, dan dengan biaya yang murah. Obat tetes yang memungkinkan rekayasa sistem darah bisa menjadi keuntungan kesehatan masyarakat sama pentingnya dengan vaksin. Beban sel sabit, penyakit bawaan yang memperpendek hidup selama beberapa dekade (atau, di daerah miskin, membunuh selama masa kanak-kanak), paling banyak jatuh pada orang kulit hitam di Afrika ekuatorial, Brasil, dan AS. HIV juga menjadi momok yang tak kunjung hilang: sekitar dua pertiga orang yang hidup dengan virus, atau meninggal karenanya, berada di Afrika. Moderna dan BioNTech telah menjual suntikan vaksin covid-19 mereka seharga $ 20 hingga $ 40 per dosis. Bagaimana jika itu adalah biaya modifikasi genetik juga? “Kami dapat memperbaiki sel sabit dengan satu tembakan,” kata Weissman. "Kami pikir itu adalah terapi baru yang inovatif." Ada banyak keuntungan luar biasa yang bisa didapat dari teknologi mRNA. Setidaknya lima orang yang terhubung dengan Moderna dan BioNTech kini menjadi miliarder, termasuk Bancel. Weissman bukan salah satunya, meski dia berdiri untuk mendapatkan royalti paten. Dia mengatakan dia lebih suka akademisi, di mana orang cenderung tidak memberi tahu dia apa yang harus diteliti — atau, yang sama pentingnya, apa yang tidak. Dia selalu mencari tantangan ilmiah besar berikutnya: "Bukan karena vaksin itu berita lama, tapi jelas bahwa vaksin itu akan berhasil." Messenger RNA, katanya, “memiliki masa depan yang luar biasa.”